第二节 分子影像学发展历程
一、产生背景
分子影像学作为医学影像学与现代分子生物学等学科相结合而诞生的新兴学科，可以在真实、完整的人或动物体内通过图像直接显示细胞或分子水平的生理和病理过程，代表了医学影像学的发展方向。一方面，医学影像学在成像设备、成像技术等各方面的长足进步（CT、MRI等解剖成像手段日益精准，并进入到功能成像阶段；各种成像技术的分辨率不断提高，一些成像系统已具备了显微分辨能力，使研究范围从宏观进入了微观，并已深入到细胞、分子水平），为分子影像学的发展提供了坚实的基础。另一方面，细胞生物学、基因组学、蛋白质组学及其相关技术的进展，筛选出越来越多的用于疾病特异性诊断和靶向治疗的分子靶点。将这些靶点引入分子成像过程中，针对这些靶点合成探针，再通过成像技术和设备对其进行可视化和量化的研究，推动了分子影像学快速的发展。
近几年来，随着分子生物学、基因组学、蛋白质组学、材料化学以及影像学的不断进步和多学科的交叉，分子影像学正在从概念走向实践，从单纯的基础研究走向临床前及临床转化研究。分子影像学为蛋白质组学、基因组学等基础医学成果过渡到临床应用搭建了桥梁，使复杂抽象的分子事件直观、可视化，使静止孤立的研究动态、系统化，并期待可以实现在分子水平诊断和治疗重大疾病（如肿瘤和心血管、神经、内分泌等系统疾病）。分子影像学从生理、生化水平显像从而达到认识疾病，阐明病变组织生物过程变化、病变细胞基因表达、代谢活性高低、病变细胞是否存活以及细胞内生物活动状态等目的，为临床早期诊断、治疗疾病提供分子水平信息。从目前看，分子影像的优势在于其时效性，这是传统分子生物学及病理学检测手段所无法比拟的；而从长远看，其对传统医疗行为所带来的变革将是巨大的。
分子成像的历史可追溯到核医学的发展之初。在核医学研究领域，早在20世纪70年代初就开始针对特异性生物靶点进行成像——分子成像技术的雏形。1974年，Goldenberg等在荷GW-39肿瘤的仓鼠体内，利用放射性核素标记的IgG对肿瘤进行扫描。但其研究范围的拓展开始于20世纪90年代中期。1995年，Tjuvajev等第一次在Cancer research上报道了应用SPECT监测HSVl-tk基因在大鼠体内的表达，将磷酸盐加到胸腺嘧啶核苷类似物（FIAU）中并将其标记上放射性物质，对合成SPECT分子成像探针进行了初步研究，使分子成像除诊断外兼备治疗的作用。20世纪末，随着物理学、电子学、计算机科学的飞速发展，分子成像在成像设备和图像处理技术等方面也有了长足的进步。1997年，Bogdanov等成功实现了用oxo-［99mTc］标记的转移螯合剂，检测活体内带有GGC模序的多肽，并认为该成像方法可用于活体内非侵袭性监测基因的表达；同年Garlick等利用加州大学洛杉矶分校Simon Cherry等设计的高分辨micro PET，在小鼠身上实现了活体报告基因表达监测，并评估基因治疗的疗效。但是，由于放射性核素成像空间分辨率差，对组织结构显示不清楚，且特异性差，容易出现假阳性，所以并未受到足够的重视。PET/CT的出现在一定程度上弥补了这一不足。1998年第一台PET/CT原型机在匹兹堡大学医学中心成功装机，PET/CT的诞生完成了真正意义上的功能与解剖影像的统一，使分子影像的发展向前迈出了极具历史意义的一步。而其他成像设备和技术的快速发展，使分子成像不再专属于单一的成像模态，而是迅速从放射性核素成像拓展到MR、光学、超声等其他影像学模态。
在MR分子成像领域，1986年Le Bihan发表论文首次阐述了弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）概念，1990年哈佛大学的Weissleder等研究发现USPIO可穿过毛细血管内皮，他们应用阿拉伯半乳聚糖（arabinogalactan，AG）包裹的USPIO作为探针，靶向，从而实现活体肝脏受体特异性MR分子成像。而微小MR的出现进一步促进了MR分子成像的快速发展，形成了包括传统的MRI技术、MRS技术及功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术在内的多种MR分子成像系统。光学分子成像方面，1994年斯坦福大学的Contag等制成了基于原型电荷耦合器件（chargecoupled device，CCD）的照相机系统，用来活体观察萤火虫萤光素酶报告基因在小鼠体内的表达，证实了萤火虫萤光素酶基因可作为报告基因用于内源性基因表达活体监测。Weissleder等开发出另一种光学成像技术，即近红外线荧光成像（near infrared fluorescence imaging，NIRF），由于近红外线具有更长的波长，从而可以穿过更深的组织，在一定程度上克服了光学分子成像穿透力低的缺点，成为分子成像的理想手段。超声分子成像方面，华盛顿大学的Lanza等研制成由生物素标记的氟化碳纳米胶体作为靶向的超声对比剂，针对猪的纤维血栓进行了活体超声分子成像。
1999年9月，Weissleder教授等影像学界的权威在美国密西西比州首府Jackson召开了国际影像学会议，与会专家达成共识，认为一门新的学科——分子影像学已经出现，并于2002年在波士顿召开了第一届世界分子影像学大会。Weissleder教授正式提出分子影像学的概念：分子影像学是指在活体状态下，在细胞和分子水平上，应用影像学方法对生物过程进行定性和定量的一门学科。同时指出成功的分子成像必须满足的4个基本条件：①有高度特异性和亲和力的分子探针；②探针必须能克服生物传递屏障有效地进入靶向器官和细胞内；③适度（化学或生物的）扩增的方法；④要有敏感快速高清晰度的成像技术。以上四点被称为“分子成像四要素”。
2007年第54届美国核医学年会在美国华盛顿国际会议中心举行，会上对分子影像学概念做了进一步的修正：分子影像学是在细胞和分子水平上对人或者其他生命系统体内的生物学过程进行的成像、表征和测量，是在二维/三维成像同时进行实时定量研究。成像技术主要包括放射性核素成像、磁共振成像（MRI）、磁共振波谱成像（MRS）、光学成像、超声成像和其他成像技术。这里主要增加了对分子成像的表征，并强调了实时成像。
2015年召开的世界分子影像学大会提出了“精准医学 -可视化（Precision Medicine-Visualized）”的会议主题，预示分子影像学向实现所有生物标记和事件“可视化”的目标宣战。2015年北美放射学会（Radiological Society of North America，RSNA）年会正是以“创新是我们的未来（innovation is the key to our future）”为主题，RSNA主席Ronald L.Arenson教授和美国医学会会长Darrell G.Kirch教授一再强调了创新在未来医学影像事业中的决定性地位。2015年1月，美国宣布开始启动精准医学的国家计划，并投入2.15亿美元用于个体化医疗的发展应用。
随着分子影像技术的发展以及对疾病发病机制研究的进一步深入，分子影像学将会有更多的研究成果应用于临床，通过分子生物学、分子影像学以及临床医学的多学科交叉与合作，将会进一步推动分子医学的健康发展，为未来的精准医学时代做好准备。
二、发展现状
（一）国际发展概况
分子影像学及其相关技术已成为多学科交叉的热点。各国政府和跨国公司也纷纷投入巨资推动分子影像学的研究发展。美国国立卫生院（National Institutes of Health，NIH）是世界上从事生命科学研究最重要的研究机构之一，其中癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）是NIH所属的27个研究所中历史最为悠久的研究所，每年支配数十亿美元的科研基金，其中约2亿～3亿美元用于支持分子影像学方面的研究，并在某些方面取得了突破性研究成果。NCI于2001年开始设立“活体细胞分子成像中心（ICMIC）”的资助基金，目前已经连续资助了包括哈佛大学、约翰霍普金斯大学、华盛顿大学、斯坦福大学等10多个美国顶尖大学建立了由多学科合作的分子成像中心。欧洲的德国和英国，亚洲的日本、韩国都大力推动分子影像学的研究，世界各地很多著名大学以及一些研究机构，如牛津大学分子影像研究中心（Nikon Oxford Molecular Imaging Centre）、曼彻斯特大学（University of Manchester）分子影像研究中心（Wolfson Molecular Imaging Centre），日本国立放射研究所（National Institute of Radiological Sciences）分子影像研究中心等都纷纷成立，这些中心的成立进一步推动了分子影像事业的蓬勃开展。2002—2006年，美国的国际分子影像学会、欧洲分子影像学会、韩国分子影像学会、日本分子影像学会纷纷成立，在推动全球分子影像研究、交流中做出了巨大的贡献。
虽然分子影像学的历史较短，但其发展迅速，目前在成像理论、成像技术、分子探针、系统装备以及医学应用等方面均取得了突破性进展。2001年以来，在Nature、Science等国际著名杂志上连续有分子影像相关的综述或论文发表，包括分子探针、肿瘤检测与治疗、心血管领域、干细胞与组织再生、基因表达以及在光学分子影像、PET分子影像、MRI分子影像等方面的研究工作。目前分子影像学研究的临床前及临床转化的研究热点主要集中在：①肿瘤检测与治疗：包括肿瘤检测与疗效评估，肿瘤治疗方式与肿瘤放射生物学，肿瘤放射性示踪剂方面的成像以及抗体与免疫细胞治疗；②神经与心血管系统成像：用于神经科学、神经退行性疾病、心脑血管系统疾病以及动脉粥样硬化斑块、血栓形成等方面的成像；③基因修复与细胞成像、干细胞与组织再生：包括DNA损伤修复与基因表达，信号转导与蛋白相互作用，细胞凋亡、自我吞噬及坏死，观察干细胞迁移、分化以及组织损伤的修复与再生；④药物研发等方面；⑤多模式分子成像技术的融合、多模式靶向探针合成、应用无创方法进行疾病早期疗效评估等方面。
目前应用于分子影像研究的成像设备包括核医学、放射学、光学、超声设备等。不同成像设备有其不同的优势及缺陷，这就需要多学科合作，以临床需求为导向，优化并研发出目的性和适用性更高的成像系统。另一方面，单一报告基团的分子探针存在不可避免的局限性，如MR成像基团的灵敏度较低、光学材料的穿透性较差、核素显像的空间分辨率不高等，多模态成像系统应运而生。首先，多模态成像探针不断被开发，使在体疾病诊断的可视性更高。其次，积极开发完善多种成像融合系统及研发一体化成像设备，将能进一步克服图像融合产生的信息误差或信息丢失。目前已用于临床的最具代表性的多模态成像设备为PET/CT，美国Time杂志给予其“患者一次成像，医师获得其全身信息”的高度评价。2008年世界上第1幅同时采集人脑PET/MR图像的诞生，使分子影像领域展开了新的篇章。PET/MR一体机是当代最前沿的用于临床的分子影像设备。MR独特的极高软组织分辨率、多参数多序列带来的丰富生物信息及生物安全性佳的特征，使其在实际应用中较PET/CT更胜一筹，尤其是在神经系统、软组织病灶检出方面。但PET/MR的一些问题也不容忽视，如患者前期准备时间及检查时间长、成本昂贵、操作技术人员被动辐射剂量增加、MR本身扫描禁忌证及图像易产生伪影等。因此，推广PET/MR配置及临床应用前，需做好相关法律法规的制定、上岗人员的配置及操作流程的规范化。
（二）国内发展概况
1.学术会议方面
2002年10月于杭州举行了主题为“分子影像学”的第194次香山科学会议，这是中国分子影像学研究和兴起的一个重要标志，这次会议首次就分子影像学的研究现状、未来发展方向及其重大意义等方面进行了广泛而深入的交流和讨论，也引起了国家层面有关部门的重视，并逐步认识到分子影像的重要性以及我们与国际的差距。2004年4月，在哈尔滨举办了以国内著名放射学家为主的国内首届国际分子影像学研讨会，并在2008年1月、2009年2月、2010年4月和2012年7月、2013年8月在哈尔滨连续召开了第二至六届“国际分子影像学研讨会”，并以此为平台，同国际多所著名的研究机构建立了长期稳定的合作关系。2013年中华医学会放射学分会第一届全国分子影像学学术会议正式启动，迄今为止已召开多届会议，对我国分子影像学的发展起到了积极的推动作用，对国内分子影像学研究有着重要的影响。
2.研究机构方面
目前，全国先后成立了20余家分子影像研究中心，如清华大学、北京大学、中国科学院、哈尔滨医科大学、华中科技大学等单位都在进行分子影像学光学成像技术的应用；东南大学、东部战区总医院、四川大学华西医学中心、同济大学等单位正在进行磁性纳米粒子的干细胞标记和活体示踪研究；清华大学、北京大学、上海交通大学、中国科学院高能物理研究所以及自动化研究所等单位在成像理论与图像信息处理方面开展了大量卓有成效的研究；清华大学、北京大学、华中科技大学、华南师范大学、中国科学院自动化研究所、中国科学院高能物理研究所等单位已经分别成功研制出具有自主知识产权的光学分子影像设备以及用于小动物成像的分子影像设备。在分子影像的临床前研究及临床转化领域中，以医学影像学专家率领的团队居多，通过国内外的合作，在分子成像探针的研究及生产上获得了突破性进展，大大地推动了我国分子影像学在基础和临床研究工作的进展。
3.学术著作方面
2005年浙江大学出版社出版了唐孝威院士的《分子影像学导论》，2006年科学出版社出版了李林法教授的《肿瘤靶向分子影像》，2007年人民卫生出版社出版了由申宝忠教授主编的国内第一部分子影像学专著《分子影像学》，2010年人民卫生出版社出版了第2版《分子影像学》，同年科学出版社出版了田捷教授主编的《光学分子影像技术及其应用》，2011年上海科学技术出版社出版了黄钢教授的《分子影像与核医学：临床病例解析》，2013年广东高等教育出版社出版了陈智毅、罗良平教授的《分子影像学：基础与应用》，2019年人民卫生出版社出版了卢光明、徐海波教授主编的《分子影像学》，这些著作都为分子影像学知识的普及推广起到重要的作用。
4.专业学会方面
2010年成立“中国生物物理学会分子影像专业委员会”，主要侧重于应用物理学和化学的理论、技术和方法来研究生物体各层次的结构和功能，阐述生命过程的机制。2012年7月，中华医学会放射学分会分子影像学组成立，分子影像学研究队伍日益壮大成熟，其涵盖的范围已经大大地超出了放射学的覆盖范围。
三、前景展望
近年来，医学科学已从20世纪以细胞学、病理学为基础的传统医学模式正在向分子医学模式转变。分子影像学、基因治疗和干细胞移植等研究不断取得突破性进展，疾病发生、发展过程中关键的生物靶点不断发现，是疾病预防、早期诊断和个体化治疗的重要基础。分子成像技术不仅是基础研究中重要的技术手段，也是基础研究成果转化到临床应用的重要桥梁。分子影像学面临的主要挑战就是如何将研究领域的新知识和新方法应用于患者，使患者受益。未来分子影像学将推进个体化治疗的开展。许多肿瘤的关键靶点既可以作为肿瘤诊断的靶点，同时也可作为治疗的靶点，利用分子成像技术对患者进行筛选，选择适合患者的个体化治疗方案，并在治疗过程中提高肿瘤治疗的靶向性，降低副作用。
同样，分子影像学的发展离不开新型成像设备的研发和分子探针的合成，特别是多模式融合技术的开展。光学分子成像技术已经成功应用于外科手术的导航，通过光学分子成像的引导，医师能更清晰地分辨肿瘤的边界、淋巴结转移，肿瘤和周围组织、血管和神经等重要结构的关系等。核医学分子成像敏感度高，特别是PET/CT和PET/MR极大促进了分子影像学在临床的应用。目前，已经成功用于细胞示踪、血管新生、炎症、细胞凋亡、细胞增殖等成像中。此外，很多有着很好应用前景的核医学分子探针已经进入了临床前期研究阶段，将为临床提供更多、更好的选择。分子影像学必须要融合分子生物学、生物化学、数据处理、纳米技术、图像处理等技术，而这些都离不开与设备制造商和试剂、药物生产商的密切合作。
虽然分子影像学目前仍处于发展阶段，还有很多不完善和亟待解决的问题，但是其在临床研究与应用中发挥的作用越来越显著。随着分子影像学的发展以及对疾病发病机制研究的进一步深入，分子影像学将会有更多的研究成果应用于临床，包括疾病的基因诊断和干预治疗、疗效监测，也将会进一步促进更多新药的研发。有理由相信，通过分子生物学、分子影像学以及临床医学的多学科交叉与合作，将会进一步推动分子医学的健康发展。
（王培军 倪 炯 成水华 王静雯）