11　房颤终止时钠钙电流的平衡

房颤与遗传易感性、年龄增长、环境因素、心血管/非心血管疾病等有关，上述因素可扰乱正常的心房电生理，导致心房局部异位电活动（ectopic activity）、折返（re-entry）、触发和维持（图1-11-1）。此外，房颤本身也可以进一步扰乱心房电活动，促进房颤进展。

一、心房电活动和心律失常的基本机制

1.心房动作电位和钙平衡（calcium handling）

钠电流（INa）负责动作电位的上升（upstroke）。许多具有特定动力学特征和调节的离子电流平衡控制着复极，精确地调控着动作电位的形态及时程（图1-11-2A）。这些离子电流包括许多钾电流和L型钙电流。L型钙电流负责触发钙离子从肌质网中通过2型兰尼碱受体（RyR2）通道释放，产生收缩期瞬时钙电流，触发兴奋—收缩偶联。钾通道调节内向整流钾电流。内向整流钾电流是在基础条件下（IK1）或者对迷走刺激（IK-Ach）情况下激活。按照动力学特征延迟整流钾电流分为多种类型（例如慢IKs，快IKr和超速IKur）。每种类型的钾通道是由一个特定的成孔α亚基编码，含有许多不同的附属（accessory）和调节亚基，通过多种信号途径调控。近年来新鉴定的其他影响心房电生理和致心律失常的离子通道，包括K2P（two pore domain K+）通道、Kv1.1通道、SK通道、瞬时受体电位通道（TRP），代表着新的治疗靶点（图1-11-2B）。血流动力学因素导致心房牵张，影响着许多牵张敏感的通道，这些通道可以调节动作电位时程和许多不同形式的自发活动。

肌质网钙离子通过RyR2通道的释放主要由亚细胞环境调节。心房肌细胞较心室肌细胞的T管结构发育不够完全。肌质网钙离子释放时产生从肌膜至细胞中心的向心性钙离子波。钙离子的平衡是通过肌质网上Ca2+-ATPase（SERCA2a）再摄取至肌质网和1型Na+/Ca2+交换体（NCX1）泵出维持平衡。SERCA2a可以被去磷酸化的受磷蛋白和心房特异的肌脂蛋白阻滞，上述蛋白的磷酸化可以解除SERCA2a的阻滞，因此肌质网钙离子的平衡可以受许多蛋白激酶和磷酸酶的调节。钠离子的平衡主要由于钠钾泵维持，通过NCX1与心房钙平衡偶联。不同形式的房颤有不同的重塑方式，导致动作电位和钙平衡发生改变（图1-11-2A），触发房颤并通过触发活动和（或）折返维持房颤。

2.触发活动

触发活动导致早后除极和延迟后除极。早后除极伴随着复极时间延长，使得L型钙通道从电压/钙依赖的失活中恢复过来，在动作电位完全复极之前产生继发除极。延迟后除极是由自发的舒张期肌质网钙离子的释放（SCaEs）激活NCX，产生一过性内向除极电流。如果细胞膜除极足够充分达到阈电位，动作电位发生，这样就产生局灶的异位电位（ectopic firing）。这些异位病灶能作为自发的基质触发折返、维持房颤，如果反复发生异位电位，它们可作为维持房颤的驱动因子。

3.折返

折返能发生于固定的解剖学障碍旁，当传导速度与有效不应期达到平衡，使心房组织在折返激动到达前能再次兴奋。折返也能发生于功能性基质，主导环（leading-circle）和螺旋波（spiral wave）（图1-11-3）理论阐述了上述概念。在主导环折返时，活动发生在折返环的不应期，折返环至少等于波长（CV∗ERP）（图1-11-3A）。螺旋波（图1-11-3B）折返依靠曲率波、波阵面的兴奋性电流兴奋邻近组织。

二、促房性心律失常的因素

1.钙平衡异常

在阵发和持续房颤中均观察到肌质网钙离子泄漏和自发的舒张期肌质网钙离子释放（SCaEs）事件增加，尽管二者有明显不同的分子机制（图1-11-2B）。在持续房颤中，SCaEs主要是由于钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）活动增加致RyR2过磷酸化。然而在阵发性房颤中，CaMKⅡ活动无改变，SCaEs是由不依赖磷酸化的RyR2调节异常和SERCA2a活性增加致肌质网钙离子超载所致（图1-11-2B）。阵发性房颤中，RyR2调节异常涉及通道开放概率和蛋白表达水平增加，可能由阻滞性的microRNA-106b-25簇减少所致。尽管持续房颤患者心房肌细胞中发生钙平衡异常/延迟后除极，房颤患者的心房小梁在心房收缩后减少，最近有证据表明，快速心房率或许引起钙离子静默。需要做更多的工作弄清楚钙平衡异常在心房异位电活动和特定患者人群中触发和维持房颤的作用。

与儿茶酚胺敏感的多形性室速相关的钙平衡异常通过阻滞INa降低心房传导速度。计算机模型也显示低于阈值的DADs能引起局灶传导减慢，降低INa能阻滞上述现象。总之，依赖钙离子的信号促进心房电和结构重塑。除引起局灶异位电位，钙平衡异常有助于形成促折返的基质，维持房颤。

2.电重构

持续性房颤中可见动作电位时程缩短，有利于折返形成（图1-11-2B）。动作电位时程缩短是由于ICa-L减少和复极电流增加所致，特别是IK1和不依赖激动剂的IK-Ach，上述离子流在某种程度上受钙离子调节。内向整流钾电流增加使静息时膜电位超极化，增加可兴奋性，稳定螺旋波折返。其他钾电流如K2P电流的表达上调或许使动作电位时程缩短。在动物模型中也可观察到类似的心房电重构。相反，阵发性房颤患者中的动作电位时程未变化（图1-11-2B），提示动作电位时程的缩短是房颤持续的后果之一。总之，电重构能改变连接蛋白表达、功能和分布，改变细胞间电偶联，导致传导的减慢和异质性增加，促进折返形成。

3.心房结构重塑

心房结构重塑是促折返的主要因素。心房纤维化促进传导减慢和异质性增加，心房扩张提供了能使折返环持续的更大的路径。许多房颤的合并症及危险因素引起心房结构重塑。更重要的是，房颤可以促进心房纤维化，利于房颤的进展。纤维化是由纤维原细胞在许多生长因子、细胞因子、激素和应激信号刺激而激活所致。心房较心室更易纤维化。近来研究显示，结构重塑也许是钙离子依赖性的。RyR2过磷酸化基因切除能减少肌质网钙离子泄漏、抑制心房扩张、预先阻止心房传导异常。在老鼠中，一个cAMP-反应原件调节子的一种抑制形式在心脏特异的过表达能抑制房颤进展，然而纤维母细胞通过TRP canonical-3通道的钙离子流入增加，能促进纤维母细胞增生和促房颤的重塑。心房扩张与房颤风险密切相关，心房牵张能够促进房颤的发生。

4.自主神经系统失衡

自主神经系统交感和副交感成分活性增加都能促进房颤的发生发展。迷走刺激可激活G蛋白偶联的毒蕈碱胆碱能受体，引起受Gβγ-亚单位所调节的IK-Ach活化，减少心房不应期，增加折返活动/维持房颤。乙酰胆碱使复极的异质性增加，促进心律失常的发生，其作用受限于乙酰胆碱酯酶对其有效降解。交感激活涉及许多信号通路，包括G蛋白偶联受体、PKA及下游的CaMKⅡ，许多离子通道和钙平衡蛋白如受磷蛋白，RyR2，L型钙通道等的磷酸化。心肌细胞钙离子循环的增加调节交感刺激的正性变力作用，也促进SCaEs、DADs、触发活动。在房性心律失常前常同时有交感—迷走激活。交感—迷走的激活导致IK-Ach介导的动作电位时程缩短，大量钙离子瞬时电流，促使3相EADs基质形成。总之，慢性交感过度活化能通过CaMKⅡ和钙调磷酸酶介导的结构重塑促进房颤持续。

三、钠电流与钙电流

1.钠电流与房颤

心脏钠通道是位于心房和心室心肌细胞肌纤维膜和浦肯野纤维上的跨膜蛋白。心脏钠通道是由1个α亚基（Navl. 5）、1个β亚基和几个调节蛋白组成的复合体跨膜糖蛋白。在动作电位0期时，大量钠离子（钠电流INa）通过钠通道快速进入细胞内。INa是触发和传播动作电位的基础，它决定着心脏的兴奋性和心脏内电刺激的传导速度。钠通道维持心脏正常电活动十分重要，编码心脏钠通道的SCN5A基因突变可引起致心律失常疾病。这些疾病包括LQT3、Brugada综合征、进行性心脏传导疾病（PCCD）、房颤、婴儿猝死综合征等。Navl. 5是心脏钠通道的功能单位，形成钠通道孔，由2016个氨基酸组成，相对分子质量约260 000，编码基因是SCN5A。SCN5A突变最初在扩心病伴孤立性房颤中发现。SCN5A功能获得性和降低性突变均可导致房颤，前者通过延迟失活，从而增强心房肌兴奋性；后者通过减慢心脏传导速度，维持心房内持续性折返波而诱发房颤。近来，另一个SCN5A获得功能的突变在LQT3和孤立性房颤家系中发现。这个突变通过引起Isus增加，诱导功能获得，提示Isus也许能通过延迟动作电位时程和触发EADs促进房颤。更重要的是，阻断Isus的药物氟卡尼不仅能缩短基因突变家族的QT间期，也能有效地恢复正常窦律。矛盾的是，氟卡尼不能用来治疗由于SCN5A功能丢失突变致房颤的患者。因为氟卡尼也能阻滞峰钠电流，因此或许能进一步抑制这些患者的INa。

2.延迟钠电流

延迟钠电流是一种贯穿整个心肌动作电位时程的钠电流。它的强度较弱，只有除极时峰钠电流的千分之一。在正常心脏除极和复极过程中难以体现其影响。但是对于复极储备能力下降的心肌（如心衰、心肌缺血），由于维持复极过程的内外流离子出现变化，即使强度极小电流，如延迟钠电流也可以对复极产生影响，从而导致心律失常的发生。目前具有代表性的延迟钠电流阻滞剂包括GS-458976和雷诺嗪。GS-458976是新型选择性心脏延迟钠电流阻滞剂，动物实验表明它能减少早搏、复极交替和异质性、房颤的发生。雷诺嗪通过抑制钠离子通道，从而抑制房颤的机制提示房颤的异常激动可能与钙离子超载相关。而钠离子通道阻滞剂可以减少钙离子超载，还可以延长有效不应期，减少折返的形成及维持。

3.房颤与钠通道调节蛋白突变

近年来，研究证实SCN1B和SCN2B（分别编码心脏钠通道的β1和β2亚基）突变存在于孤立性房颤患者中。有意思的是，房颤合并SCN1B或者SCN2B突变的患者常有BrS的心电图表现。当与SCN5A异源表达时，突变的β1亚基抑制了INa电流，引起钠通道激活延迟。β2亚基突变也能诱导功能缺失，但是仅通过延迟通道激活。

4.钙电流与房颤

（1）延迟后除极：

在成人心肌细胞中存在L型钙通道和T型钙通道。图1-11-4A显示了控制DAD产生的钙离子相关过程。

产生DAD发生的关键因素是舒张期RyRs释放钙离子异常增大，使舒张期钙离子浓度一过性增加，通过NCX产生内向跨膜电流（Iti表示），导致DAD。跨膜内向电流减弱能影响细胞除极的能力，也能影响DAD的发生。

随着钙离子阈值信号的变化，兰尼碱受体释放钙离子。肌质网过多钙离子负荷达到释放阈值、RYR钙离子敏感性增强时，可发生舒张期异常钙离子释放。增加的INa-L（INa-L增加细胞内钠离子浓度，间接通过NCX增加细胞内钙离子浓度）和许多临床情况能使钙离子负荷增加，使Ryanodine受体过磷酸化或者RyR突变引起RYR对钙离子敏感性增强，这与儿茶酚胺敏感的多形性室速有关。房颤中RyR功能和产生DAD的决定因素，见图1-11-4。不仅仅促进DAD的环境导致房颤，房颤本身也促进DAD的发生。在慢性持续性房颤患者中，细胞内钙离子的负荷增加活化CaMKⅡ，增加钙离子钙调蛋白、血管紧张素Ⅱ相关氧化。

CaMKⅡ和房颤相关的蛋白激酶活化使RyRs磷酸化。实验研究中，由于功能获得的RyR2突变导致起搏诱导的房颤易感性可以被药物或者CaMKⅡ的基因阻滞、RyR2特异的磷酸化位点逆转，强调了房颤中CaMKⅡ磷酸化的重要性。附属结合蛋白，例如FK506结合蛋白和其他附属蛋白如亲联蛋白，triadin，calsequestrin和junctin调节钙离子的敏感性和RYR2关闭状态的稳定性。在SR钙离子增加、NCX活化和DADs情况下，FKBP12.6基因敲除小鼠展现出心房局灶异位电位和对起搏诱导的房颤易感性。房颤患者显示出RyR2高分子复合体中FKBP12.6蛋白表达减少，可能有助于SR钙离子泄漏。阻断CaMKⅡ磷酸化抑制肌质网钙离子泄漏、DADs，从而降低FKB12.6基因敲除小鼠房颤发生，提示CaMKⅡ磷酸化对于DAD相关的房颤极为重要。CaMKⅡ激活通过磷酸化组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）、抑制肥厚、离子通道蛋白、离子转运基因的表达，诱发房颤发生。

RyR2的磷酸化也受PP1和PP2A蛋白磷酸酶的去磷酸化调节（图1-11-5）。房颤患者中抑制剂1蛋白（特异地抑制肌质网中PP1活性）被PKA过磷酸化激活。激活的抑制剂1蛋白减少PP1介导的去磷酸化，因此增加肌质网蛋白的磷酸化。

肌质网钙离子超载也能导致RyR2钙离子泄漏，触发心律失常。心衰作为房颤常见的原因，诱发心房心肌细胞SR钙离子超载和DADs。在慢性房颤患者中肌质网钙离子负荷不变，是因为PLN过磷酸化抵消了肌质网钙离子泄漏增强所致肌质网钙离子消耗以及肌脂蛋白（内源性SERCA2a抑制剂）表达下调。

NCX功能的变化直接影响产生DAD的Iti电流。房颤患者心脏NCX表达和Iti电流上调。RyR2的变化和NCX过表达或许与房颤患者中自发的肌质网钙离子释放事件增加有关。

（2）早后除极：

增加动作电位时程的因素导致早期后除极（图1-11-6B）。一些分子的变化能通过延长动作电位时程促进心房EADs（图1-11-4B）。房颤患者中延迟钠电流增加，或许是因为CaMKⅡ活性增加，增强了平台期内向电流，从而延长动作电位时程。与EAD机制相关的房颤可能是由于L型钙电流或者钠电流功能性突变所致，可引起LQT综合征。钾通道失功能突变致LQT综合征，或者心房选择性通道突变如Ikur，均与房颤相关，这是由于引起了EAD相关的异位电活动。L型钙通道从失活中恢复，NCX增强、钙通道被CaMKⅡ磷酸化均有利于EAD的发生。

（3）复极的控制：

简单地说，通过钙离子相关的机制在APD中的作用影响折返的可能性。L型钙通道的减少，降低心房心肌细胞动作电位时程，促进折返形成。最清楚的例子是房颤诱导电重塑。减少L型钙电流的失功能突变会引起心室动作电位时程缩短，发生短QT综合征和室性心律失常，同样也可以通过降低心房动作电位时程有利于房颤的发生。近来的研究工作突出了SK通道在人类房颤管理中的重要作用。目前上述机制尚不清楚，有可能包括心房肌细胞钾通道功能获得或缺失，正如SK通道在其他非心肌细胞中一样。SK通道功能获得会加速心房复极，促进房颤折返。有证据表明，SK通道或许在肺静脉致心律失常的特性中有重要作用，SK通道的上调或许通过电重塑促进房颤形成。

5.钙离子与心房电重塑

致心律失常的心房电重塑是指促进心房心律失常的心房结构和功能的变化。房颤或其他任何形式的快速性房性心律失常，使心房电特性发生变化，促进房颤。图1-11-7显示这个过程的机制，通常被称为房性心动过速重塑。其最主要的机制是心房动作电位时程缩短，心房RP降低，波长减少，因此有利于房颤维持。心房心动过速重塑通过减少内向L型钙电流、增加外向钾电流，特别是内向整流电流Ik1和Ik-Ach来降低动作电位时程，同时增加的内向整流钾电流使心房肌细胞超极化，因此就相应增加了房颤时钠电流的数目，兴奋性、折返转子稳定性。

每次动作电位时钙离子就会进入细胞内，因此房颤时会导致钙离子超载。细胞内钙超载增加了细胞内钙离子容量，然后引起一系列分子变化，使钙离子流入减少和钙超载减少。其中一个重要的快速反应系统是钙离子结合到L型钙通道上，导致部分依赖钙离子的L型钙通道失活，数分钟内减少电流和动作电位时程。细胞内钙离子浓度增加引起Ca2+与钙调蛋白结合增加，激活钙离子依赖的细胞信号。活化的T细胞核因子（NFAT）的转位调节mRNA翻译，导致L型钙通道成孔α亚基mRNA表达降低、降低L型钙电流、降低APD/钙离子负荷。

细胞内钙离子超载也会使钾电流上调。除了调节L型钙电流，NFAT也结合到与miR26相关的编码pre-microRNA上游调节区域，抑制其翻译。因此在房颤中miR26表达下调。micro RNAs下调引起翻译减少，使得mRNA的靶基因不稳定，在心脏重塑中具有重要作用。Kir2.1是主要的Ik1电流组成部分。Kir2.1mRNA有miR26的结合位点，因此miR26下调减轻了对Kir2.1蛋白的抑制作用，增加Ik1，促进房颤。

ATR诱导房颤的另一个机制是IK-Achc增强。在房颤中它的表达增加，有利于ATR诱导的动作电位时程减少，诱发房颤。近来的研究表明，ATR通过调节PKC的功能增加IK-Ach。

6.钙离子与心房结构重塑

结构重塑对于房颤的病理生理具有重要作用。结构重塑发生于细胞和组织水平（图1-11-8）。在长期快速的激活中，心房肌细胞显示肌原纤维丢失、糖原累积，线粒体变化，核染色质和连接蛋白的重新分布，这有助于促进房颤的维持和损害心房的收缩功能。钙离子依赖的钙蛋白酶在肌丝退化中具有重要作用，血管紧张素Ⅱ对心房相关的重塑具有重要作用。血管紧张素Ⅱ诱导的基因表达上的变化可通过位于胞核的血管紧张素受体信号转导，然后通过三磷酸肌醇受体钙离子通道，动员胞核钙离子。

房颤时，纤维母细胞被激活，它们增生分化为分泌胶原的成纤维细胞，成纤维细胞直接与心肌细胞发生电交互作用，增强细胞外基质的分泌，诱导心房纤维化、扰乱肌束的连续性、损害传导，促进折返。纤维化促进房颤基质的形成，特别是心衰的心房在牵张/扩张时。近来研究提示，通过TRPM7和（或）TRPC3的钙离子进入纤维母细胞在房颤发生中具有重要作用。研究发现，房颤患者的纤维母细胞TRPM7电流上调，钙电流增强，纤维母细胞分化加强，而这些变化均能被TRPM7基因敲除抑制。房颤中纤维母细胞的TRPC3表达增加，调节钙离子进入，有利于纤维母细胞增生和分化。有趣的是，TRP3C的表达似乎受miR26控制，使得电重塑和结构重塑之间有了联系。快速刺激心房肌细胞，使心房肌细胞释放促进纤维母细胞分化的物质，在持续性房颤患者中可能有助于心房纤维化和治疗抵抗。成肌纤维细胞钾通道表达的变化能影响细胞外基质蛋白的产生，产生与心肌细胞电交互作用，促进房颤的发生发展。

7.Na+-Ca2+平衡

基质重塑过程及其对离子通道电流之间的相互作用取决于特定的临床场景及不同患者之间的遗传学特征。房颤的临床和基础研究显示，转子在房颤的维持中具有重要作用。复极电流如Ik1或者IK-Ach的过表达导致APD缩短、转子加速，研究显示阻滞Ik1能减少转子的主要频率。然而，药物对电流阻滞作用对于终止房颤和维持窦性心律的收效甚微。

Liberos等研究显示Ik1和转子主要频率显著相关，Ik1、Ikur、Ikr或Iks与房颤的维持无关。这些结果显示房颤的维持也许与除极电流INa和ICa-L显著相关。当这些除极电流减少时，静息膜电位（RM）增加，APD90减少。目前研究发现INa或者ICa-L减少导致兴奋性降低，使得转子核心漂移，增加的转子也许有利于增加碰撞使得转子湮灭。基于这些结果，或许能通过药物减少ICa-L终止房颤。然而，ICa-L在抗心律失常中的作用有争议，增加或减少均有报道。ICa-L对于APD和RM的模拟效应解释为缩短APD（增加DF）、同时增加RM（降低DF）。这两种相反作用的平衡是由于多种因素决定的，但是与INa可利用度相关。因此，ICa-L或许在INa降低的情况下对终止房颤有效。因此，钙通道阻滞剂的抗心律失常作用也许在部分患者中的效果好或许是因为离子电流的平衡，特别是INa。这些研究结果建议我们基于患者不同离子通道的表达，对心律失常进行个体化治疗。因此，蛋白表达技术或许通过心房组织中INa的水平对患者进行分层，来筛选适合ICa-L阻滞剂的人群。

四、药物治疗

目前药物治疗仍然是治疗房颤的重要手段。Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物，如氟卡尼、索他洛尔和胺碘酮是目前常用的维持窦律药物（图1-11-9）。

1.Ⅰ类抗心律失常药物

自1920年Ⅰ类抗心律失常被应用于房颤治疗。在临床和实验模型中均观察到Ⅰc类抗房颤的作用。基础研究促进了Ⅰc类药物的发展，然而，临床中它们在房颤中的有效性作用挑战了目前的房颤折返理论。慢传导应该减少波长，因此促进房颤而不是抑制。这个明显的矛盾促进了更广泛的理论分析和基础研究，最终提供了一个满意的解释，Ⅰ类药物抗房颤作用是基于螺旋波理念。Ⅰ类抗心律失常药物的发展认识了通道状态决定药物效果，这些进展促进了后来的治疗房颤的新型钠离子通道阻滞剂的系统发展，例如维纳卡兰（一种有效的迅速终止新发房颤的药物）。Ⅰ类药物抗房颤的使用主要限制是在其致心律失常的风险和其他副作用，如阻滞心室钠通道。最有前景的方法就是开发心房特异的抗心律失常药物。

2.Ⅲ类抗心律失常药物

动作电位时程延长是Ⅲ类抗心律失常药物的主要机制。Prakash等首次证实索他洛尔抑制房颤复发。Ⅲ类抗心律失常药物在引领环和螺旋波中延长动作电位时程，有抑制房颤作用。其在房颤中运用的主要限制是过度延长心室动作电位导致Tdp。所以新型的心房特异性的抗心律失常药既要确保抗心律失常药物的效果，又要减少致室性心律失常。

3.多离子通道阻滞剂

胺碘酮对多种心律失常包括房颤均有显著作用，起初被归为Ⅲ类抗心律失常药物。随后发现其对钠通道和钙通道有临床相关的状态依赖的阻滞特性，被认为是具有所有抗心律失常类别药物的作用。胺碘酮有Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物的2倍抗房颤作用。它独特的有效性和低致心律失常风险归功于它广泛的离子通道的阻滞作用。然而，长期胺碘酮治疗有着其他心脏外的毒性作用，限制了其临床使用。

因此，药厂寻求化合物，既能保留胺碘酮的益处，又能避免其副作用。一种方法是运用分子工程去改造胺碘酮的分子结构。目前最主要的成果是决奈达龙，其与胺碘酮结构类似，但是缺乏碘部分（消除甲状腺毒性），增加了甲磺酰基团（降低亲脂性、增加可跟踪药代动力学）。在ATHENA试验中，决奈达龙在对抗心血管事件中显示出惊人的作用。然而，研究发现这种药物增加部分人群病死率，特别是结构性心脏病和显著左室功能下降的人群。

另一种更佳的方法或许在于鉴定出特定的离子通道阻滞剂去优化抗心律失常药物的有效性和安全性，然后运用现代生物药学技术生产。目前这种方法最主要的挑战在于不知道精确的必要的离子通道组合。

4.新型离子通道靶点

除了经典的转复房颤和控制节律的靶点（INa、IKr和ICa-L），探究房颤机制的基础研究发现了许多新的潜在的靶点。特别钾通道如Ikur和Ik-Ach引起了关注，它们在心房表达中占优势，能预防室性心律失常。SK通道代表另一种新的钾通道，心房表达占优势，在心脏电生理中的角色仍不完全知道。K2P通道显示了心房表达为主，它们或许有相似的特异的抗心律失常的作用。在持续性房颤中，Ikur、K2P电流表达上调，可能有加强K2P抑制剂的抗房颤作用，尽管暂时无体内的数据。牵张相关的通道也是一个潜在的靶点，尽管它们的普遍性和复杂本质对治疗靶点是一个挑战。关于人的这些有发展前景的靶点的数据很少。惟一在人身上进行的Ikur抑制剂是MK-0448，在健康志愿者中并不延长心房有效不应期，需要进行预防和终止房颤、在快速心房率和心动过速重塑的心房时观察有效不应期效果。对Ik-ach阻滞剂的应用也同样需要注意上述情况。在正常人的心房中Ikur并不存在，但是与房颤重塑显著相关。目前的研究显示，Ik-Ach阻滞剂并不影响心房扑动患者保持3个月以上窦律的心房有效不应期。

5.钙离子操控靶点

钙离子操控异常被认为是有前景的抗心律失常靶点。SCaEs和它的致心律失常结果能被RyR2-稳定药或者NCX抑制剂作为靶点。对于上述靶点，一些实验化合物在体外或者动物实验中显示了前景，但是离成功的临床应用还有距离。在阵发性房颤和持续性房颤中，有关SCaEs的分子机制的差异提示需要根据房颤的类型制定治疗方案。例如对于持续性房颤患者，抑制心脏CaMKⅡ也许是有效的治疗策略；但是对阵发性房颤而言，或许并不合适。卡维地洛及其衍生物抑制致心律失常的钙离子释放。目前只有有关术后房颤的小型但设计良好的研究，触发活动在房颤中伴有重要角色，卡维地洛较β受体阻滞剂如美托洛尔并无优势。对阵发性房颤，SERCA2a活性调节也许被用来限制肌质网钙离子负荷。房颤患者中持续RyR2钙离子泄漏也许能触发钙离子依赖的通路，促进重塑过程，使房颤进展。房颤患者中，钙离子依赖的钙蛋白酶活化，也许有助于ICa-L电流减少、PKCa调节异常、Ik-Ach活化，使得房颤相关的APD缩短。因此钙蛋白酶相关的抑制剂也许能减少房颤相关的电重塑。NFAT的信号的活化下调抑制Ik1的microRNA-26，有利于通过增加Ik1稳定房颤。抑制钙离子依赖的钙调神经磷酸酶/NFAT系统是另一个致心律失常的钙离子依赖的重塑的靶点。在实验性房颤中观察到许多microRNA有重要作用。

（白慧　浦介麟）

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